胰岛素发现百周年专题：想法的诞生
1920年10月31日凌晨2:00，在加拿大安大略省伦敦市执业的外科医生Frederick G Banting提出了分离胰腺内分泌物的想法。随后的一周，他在加拿大多伦多市与著名科学家John J R Macleod会面，他们制定了一项研究计划。1921年8月，Banting和他的学生助手Charles H Best从狗胰腺中得到了有效的提取物。1922年1月，生化学家James B Collip分离出了纯度足以供人类使用的胰岛素。1923年10月25日，Banting和Macleod因发现胰岛素而获得了诺贝尔生理学或医学奖。
本文讲述了1920年10月31日那个重要的凌晨前后发生的与胰岛素的发现和临床使用相关的事件。
引言
加拿大发现胰岛素是医学研究的主要成就之一。但是，是否有确定的日期来纪念这一具有里程碑意义的成就诞生一百周年？有几个候选时间点可以用来纪念分离出适合人类使用的胰岛素这一成就（图1）。例如，1921年5月17日，Frederick G Banting和Charles H Best（在John J R Macleod的指导下）在加拿大安大略省多伦多大学开始了临床前研究。1921年8月3日，Banting和Best首次证实，狗胰腺粗提取物具有降低胰腺切除狗高血糖的活性。1922年1月23日，加拿大安大略省多伦多市多伦多总医院的14岁1型糖尿病患者Leonard Thompson对注射由James B Collip制备的纯化胰岛素提取物产生了惊人的反应，至此降低高血糖的现象首次在人类中表现出来。这些日期中的任何一个都可以用作胰岛素的百年纪念。但是，我们认为奠定基础的事件是几个月前在加拿大安大略省伦敦市发生的。随后发生的事件在许多资料中都有详细记录，包括已故历史学家Michael Bliss于1982年撰写的权威经典著作《胰岛素的发现》[1]，以及Bliss的Banting传记[2]等[3-14]。
本文回顾了1920年10月31日上午前后发生的改变了内分泌学的事件。
图1 发现胰岛素的相关时间线
Banting在加拿大安大略省伦敦市
Frederick Grant Banting爵士于1891年11月14日出生于加拿大安大略省多伦多以北70公里的村庄——Alliston[2]。他是一名普通学生，凭借职业操守进入多伦多大学学习神学。1912年，他转入医学院，并选择了外科专业。诺曼·白求恩（Norman Bethune）是他的同学，白求恩后来在毛泽东带领的军队中服役并对中国医疗改革做出很大贡献[15]。已经在第一次世界大战中服役的Banting于1916年12月提前完成了医学学位的学习，在加拿大陆军医疗队中担任医疗官职务。他于1917年春抵达英国，被提拔为上尉，并被派往法国前线。在1918年9月的康布雷战役中，他的优势臂（右臂）受枪伤，伤口感染且愈合缓慢。他因英勇而获得了军功十字勋章，但他极可能患上了创伤后应激障碍[10]。
Banting康复后，于1919年初返回加拿大，在加拿大安大略省多伦多市的多伦多军事骨科医院工作。该年夏天，他在加拿大安大略省多伦多市病童医院的外科主任Clarence L Starr手下进行为期一年的外科实习。1920年，Banting前往安大略省多伦多市以西200公里的安大略省伦敦市创业，打算在中型社区中建立私人医疗外科诊所。在父亲的帮助下，他在该市东侧阿德莱德街442号买了一所房子，现在是国家历史遗址和博物馆（图2）。这所黄砖房的一楼是Banting的诊所，二楼是他的生活区（图2B）。一开始生意进展缓慢：他每月平均照顾两个病人。到了秋天，出于对现金流的担忧，他不得不在加拿大安大略省伦敦市韦仕敦大学医学院的外科和生理学系兼任导师。他的思维一直领先于本科生，教学获得良好反响。他还自愿担任了韦仕敦大学生理学教授Frederick R Miller的研究助理，在猫科动物模型系统中研究小脑功能[16]。
图2 加拿大安大略省伦敦市的Banting故居国家历史遗址
（A）Banting在加拿大安大略省伦敦市阿德莱德街442号的故居。该房屋现在是由加拿大糖尿病协会所有和经营的国家历史遗址。（B）Banting的二楼卧室内部，在这里他想出了胰管结扎术。（C）纪念牌匾。该图经加拿大安大略省伦敦市的Banting故居国家历史遗址许可复制。
想法的诞生
1920年10月30日（星期六），Banting在医学院图书馆借阅期刊，为他定于周一的胰腺癌讲座做准备。他在11月版的Surgery, Gynecology and Obstetrics[8]上看到一篇有趣的文章。那天晚上，他完成了自己的演讲笔记后，开始研究美国明尼苏达大学双子城分校（明尼阿波利斯与圣保罗）Moses Barron的文章[17]。Barron发表了四份病例报告；在4号患者中，结石阻塞了胰管，导致胰腺外分泌衰退，但胰岛功能正常[17]。该患者未患糖尿病。Barron将该观察结果与动物实验相联系，在动物实验中，胰管已结扎，但除非胰岛有可见损伤，否则不会导致糖尿病（即没有糖尿）。Barron推断，胰岛在血液中分泌一种激素，该激素可控制葡萄糖的代谢。
看完这篇文章后[17]，Banting似乎突发灵感。他设想了一种潜在的方法来分离与糖尿病有关的胰腺提取物。他对自己的想法非常感兴趣，立刻打电话给邻居，也是他以前的同学William Tew，并与他进行了长时间的讨论[18]。Banting后来写道：“那是我心烦意乱无法入睡的夜晚之一。我想到了演讲和文章······最后，演讲和文章在脑海里反复琢磨了一段时间后，大概凌晨2点，一个想法出现了。我起床写下了这个想法，并花了整夜的时间思考。”[8]
图3展示了他活页笔记本上的一页，其中他将原本的“ Oct 30/20”改为“31”，在这一页上写道“ Diabetus（糖尿病的错误拼写）。结扎狗的胰管。在腺泡退化离开胰岛之前维持狗的生命体征。尝试分离出这些腺泡的内分泌物以减轻糖尿症状。”拼写错误有些许讽刺意味，但这是Banting个人的写书特征。该笔记为发现胰岛素及其后所有事件的起始事件确定了时间。
图3 Banting的笔记本
Banting笔记本上的一页，日期为1920年10月31日。经加拿大安大略省多伦多市多伦多大学的Thomas Fisher罕本图书馆允许复制。
随后一周，Banting向Frederick R Miller提出了他的想法，Miller感到有些同情和可惜，因为韦仕敦大学主要是一所培训型学校，既没有基础设施，也没有科学专业知识来支持验证Banting假设所需的实验[18]。幸运的是，世界著名的碳水化合物代谢专家John J R Macleod在多伦多大学工作。Miller及其在韦仕敦大学的同事说服Banting把他的想法介绍给Macleod。
Macleod
John James Rickard Macleod于1876年9月6日出生于英国Dunkeld附近。他是英国阿伯丁大学的杰出学子，于1898年获得医学学士和外科学士学位。1899年，他获得奖学金赴德国莱比锡学习生理化学。1900年，他在英国伦敦的伦敦医院医学院担任生理学指导人员；1902年，他在英国剑桥大学获得了公共卫生学位。值得注意的是，在1903年，他被美国俄亥俄州克利夫兰的西储大学聘为生理学系主任，在那里他开始了对碳水化合物代谢的长期研究。他是一个受到专业培训的知识集成者和综合者。1913年，他出版了1000页的教科书，题为《现代医学中的生理学和生物化学》，其中他亲自撰写了90％以上的内容。
Macleod曾在Journal of Biological Chemistry 及其他期刊的编辑委员会任职，并在专业组织中担任领导职务，于1922年担任美国生理学会主席。他的出版记录使他成为碳水化合物代谢的全球权威。1918年（Banting大学毕业后一年多），多伦多大学用其不断增加的资金聘请Macleod担任生理学系主任[1]。
Banting与Macleod会面
看完Barron文章一周后[17]，Banting恰巧在加拿大安大略省多伦多市参加了前导师Clarence Starr女儿的婚礼。1920年11月8日， Banting 在没有事前预约的情况下给Macleod打了电话，安排了一次会面。[2,7-9]最初，在听完Banting关于胰管结扎的想法后，Macleod表示怀疑。他很清楚（但Banting极有可能并不清楚）几位经验丰富的研究人员曾报告进行过400多次使用胰腺提取物治疗糖尿病患者的尝试，但是这些尝试均无效。[1]
胰腺内分泌物的概念至少已有30年的历史了。1890年，Josef Freiherr von Mering和Oskar Minkowski（德国斯特拉斯堡）报告称，一只狗在全胰腺切除术中幸存下来，但出人意料的是，它患上多尿症，这是由高血糖引起的糖尿所致，提示糖尿病与胰腺有关。[19]在1905年至1920年之间，来自世界各地的科学家包括Georg Ludwig Zülzer（德国柏林）、Ernest Lyman Scott（美国伊利诺伊州芝加哥市）、Israel Kleiner和Samuel Meltzer（美国纽约市）、John Murlin和Benjamin Kramer（美国纽约州罗彻斯特市）和Nicolae Paulescu（罗马尼亚布加勒斯特市）均报告了在实验中制备的胰腺提取物可以在不同程度上抑制动物糖尿或降低血糖。[20-25]但是，每个实验项目都有看似难以逾越的障碍，即如何将提取物应用于人类。将这些提取物施用于患者时，提取物均缺乏活性，常伴发局部脓肿、感染、发烧、败血症和其他毒性反应。[1,20-25]在此阶段，这类尝试通常是被否定的。公认的观点是，杂质与胰腺内分泌物密不可分，可能会破坏或污染胰腺内分泌物，因此无法确保人体用药安全。[1,6]
Macleod认为，尽管胰腺内分泌物是真实存在的，但从哺乳动物胰腺中以纯可溶形式分离出来可能是一个失败的原因。顺便提一下，在Banting和Best的实验中，Macleod将他一半的研究资金用于安康鱼和鳕鱼项目，这些物种的胰岛在解剖学上是与胰腺外分泌分离的。[26]通过这些鱼类模型，Macleod说明，胰岛是胰岛素的来源，[27]尽管其产生的胰岛素数量不足以开展商业化应用。[28]
开始合作
也许Banting的努力和热情给Macleod留下了深刻的印象。[2]Banting没有太过谨慎，要知道谨慎可能会使经验丰富的、对背景更加了解的研究人员失去信心。[2,10]尽管持保留意见，Macleod最终还是同意让研究经验极少的战场外科医生Banting以自己实验室的志愿者身份进入学术界，并继续研究既不新颖也不能保证正确的假设。当Macleod认真提供研究方向、实验室空间和实验动物时，Banting却一时产生了怀疑。他犹豫是否要关闭自己新建的医疗机构，出售他新购置的房屋，转而去为一项 “具有重大生理意义，但可能只有阴性结果”的研究而努力。[1]会面结束时，Banting告诉Macleod，他会仔细考虑他的提议。
1920年12月，Starr介入并建议Banting留在加拿大安大略省伦敦市。Starr的建议似乎使Banting怀疑并推迟了自己的决定。1921年3月8日，Banting与Macleod联系，询问是否仍然可以进行研究。他得到了肯定的回复，但是他自己依然没有下定决心。在加拿大安大略省伦敦市的经济保障并没有以他想要的速度发展。他咨询了加入印度医疗服务的事宜，险些参加了一次前往加拿大西北地区的石油探险队。[8]正式恋爱关系的破裂也影响了他的决定。1921年5月14日，Banting将房子锁起来。他为韦仕敦大学毕业班期末考试监考，毕业班给了他一盒雪茄，以感谢他的教学。那天下午，Banting离开了加拿大安大略省伦敦市，尽管他通过继续为支付房屋抵押贷款来避免对这一决定做出承诺。[18]
Banting和Best的实验
到达加拿大安大略省多伦多市后，Banting于1921年5月17日与Macleod会面，开始了项目。他们与一名本科生助理Charles Herbert Best（1899年2月27日生于美国缅因州西彭布罗克）在这个夏天一起工作，Best与另一名学生通过掷硬币选定了这次工作机会。Macleod严谨的方案结合Banting的外科手术技术来处理两类动物：胰管结扎的狗提供原材料，胰腺切除的患有糖尿病的狗接受该材料。Best接受了当时最新的实验室方法培训，负责测量少量血液中的糖以及尿糖、丙酮和氮。事实证明，这种专业技能对实验的有效性至关重要。[29]Macleod介绍了胰腺提取物的制备方法，协助了第一次手术，并监督了试验的开展。[9]一个月后，Macleod前往苏格兰暂住，但整个夏天都与年轻的研究人员们保持联系。[1,7-9]
1921年8月3日，在酷热、恶劣的条件和不断的挫折中，例如试验动物狗的死亡率达到70％（10只中7只死亡），Banting和Best进行了一项实验，最终证明了他们的提取物四天之内四次降低葡萄糖，改善了糖尿病狗的状况。他们称这种提取物为“isletin”，后来改名为胰岛素。在这之前，其他研究人员曾为假设的胰腺内分泌物取了各种名称，例如insuline[30]、acomatrol[20]、胰霉素(Pancreine)[25]，甚至是胰岛素[31]。Banting于1921年8月9日写信给Macleod，报告了他们的发现。[2]在这段时间里， Best为内心不安的Banting提供了技术支持和心理安慰。[1,2]这一结果足以使Banting决定放弃加拿大安大略省伦敦市。在他永久离开伦敦市之前，他于9月回到伦敦时，出售阿德莱德街442号，并处置了家具和药柜中未使用的药物。[2,18]他的余生都居住在加拿大安大略省多伦多市。
邀请Collip
1921年9月21日，Macleod从苏格兰返回加拿大安大略省多伦多市后，他谨慎地提供了更多的资源，并要求对结果进行复制。在此期间，Macleod和Banting之间的关系开始了长期的螺旋式下降。（据Banting所说，）Macleod在次年科学会议上过度归功自己，这加剧了Banting性格中的不安和多疑。[1,2]Macleod说，他已经尽最大努力承认Banting的贡献。[9]但是， Banting是这个想法的创造者和亲身实验者，他认为他（以及Best）应该得到大多数人的认可。Bliss认为，Banting可能没有意识到Macleod作为监督者通过提供研究方向、资源、资金和基础设施而为项目带来的价值。[1,2]
Macleod应Banting的请求，邀请James Bertram Collip（1892年11月20日出生于加拿大安大略省贝尔维尔市）参加该项目，以帮助提纯提取物。Collip是一位对激素很感兴趣的创新生物化学家，[32]很顺利地进入了Macleod的工作部门。在1921年12月12日开始工作后，Collip在兔子身上开发了一种标准的胰岛素活性测定方法。[7-9]随后，他设计了一种使用90％浓度酒精的提取方案，这一关键改进使胰岛素可溶，而其他杂质沉淀出来。[33]这一技术突破解决了胰岛素所谓的最终难题，并将Banting和Best的制剂提高到了足以供人类使用的纯度。1922年1月23日，Collip的分离制剂大大改善了14岁1型糖尿病患者Leonard Thompson的病情。不到14天前，Banting和Best的制剂只使该名患者产生了无菌脓肿。很快，他们与临床医生联合发表了对患者使用胰岛素的文章。[34,35]
大学和制药业加入
在多伦多大学及其附属医院和实验室的支持下，多伦多胰岛素被确立为全球标准。到1922年夏天，已经生产出足够数量和质量的胰岛素，来自加拿大和世界各地的糖尿病患者开始前往加拿大安大略省的多伦多市进行治疗。[36]Banting最初在私人诊所中担任医生，后来进入多伦多总医院，这激起了学术医生的愤怒，他们认为他是不合格的闯入者。[2]但是，胰岛素的实质性作用深刻地影响了公众和国际糖尿病学家，例如Elliott Joslin，[37,38]他后来写道：“截止1922年圣诞节，我目睹了许多近乎复活的事情，仿佛是我的眼睛看到了以西结枯骸谷幻象。”[1,10]
同时，多伦多大学和礼来公司之间的合作关系也使制药公司的资源得到了利用。1922年6月3日，Collip和Best提出了美国的第一项胰岛素专利申请。[39]1922年秋天，礼来公司的科学家George Walden使用等电沉淀法显著提高了胰岛素的纯度和产量。[11]此外，1922年11月，丹麦诺贝尔奖获得者August Krogh对Macleod实验室的访问具有两个方面的重要意义。首先，在亲自与主要研究人员会面之后，Krogh向诺贝尔奖委员会写了提名信。[40]其次， Krogh获得了多伦多大学的批准，在丹麦Nordisk Insulinlabatorium生产胰岛素，该机构由Krogh创立，是诺和诺德公司的前身。[11]
认可
高潮事件发生在1923年10月25日，当时卡罗林斯卡学院因Banting和Macleod发现胰岛素而授予他们诺贝尔生理学或医学奖（图4A）。[41,42]该奖项是诺贝尔奖中一个罕见的例子：对仅在前一个自然年取得的科学成就进行表彰，并且符合该奖项的实际职责范围。但是Macleod和Banting之间的敌意与胰岛素的知名度成正比。他俩处于冷战状态，并且都将自己的诺贝尔奖金与他人分享：Banting与Best分享，Macleod与Collip分享。[1,2]这四个人都在不同时间做出了重要贡献（图4B）。其他糖尿病研究人员对将奖项授予多伦多研究人员的决定提出异议，但并不令人信服。[24,43,44]回顾历史，如果只能认可两位科学家，那么Krogh最初提出Banting和Macleod是合理的，但也可以认为这四位科学家都应是共同获奖人。[1]最终，该奖项承认了胰岛素发现的重要性，这超越了对特定个人的认可。
图4 对发现胰岛素的认可
（A）1923年诺贝尔生理学或医学奖证书。随附引文的部分内容如下：“卡罗琳学院的教授团队认为Banting和Macleod的工作在理论上和实践上都具有非常重要的意义，因此决定向他们授予诺贝尔奖的殊荣。诺贝尔生理学或医学委员会J Sjöquist教授。”经加拿大安大略省多伦多市多伦多大学的Thomas Fisher罕本图书馆许可复制。（B）曾提议的5加元钞票设计，认可Banting、Macleod、Best和Collip为胰岛素的共同发现者。该图经加拿大安大略省伦敦市的Banting故居国家历史遗址许可复制。
后续
研究胰岛素之后，四位科学家的职业路径大相径庭。Banting在加拿大获得了近乎神话般的地位（图5A），并获得了终身政府捐赠以继续进行医学研究。[2,46]迄今为止，Banting是获得诺贝尔生理学或医学奖最年轻的人。他还追求自己的艺术兴趣，成为一位受人尊敬的风景画家（图5B，C）。[47]他在第二次世界大战服役期间，于1941年2月21日在一次飞机失事中丧生。[48,49]Macleod在加拿大的地位受到Banting和Best仰慕者玷污，他回到英国阿伯丁的阿伯丁大学（Aberdeen University）担任生理学系主任，于1935年去世。[50,51]经过历史回溯，他的贡献和声誉得到了恢复。Best成为多伦多大学生理学系主任，继续教学和研究直至1978年去世。[52]Collip成为内分泌学的重要研究者，分离出甲状旁腺激素、促甲状腺激素和促卵泡激素等激素。[53-57]他成为加拿大安大略省西安大略大学的医学系主任，并于1965年去世。[58,59]
图5 Banting得到的认可及改变
（A）1923年8月27日出版的《时代》杂志封面。（B）由著名的加拿大艺术家A Y Jackson撰写的“Banting As An Artis”封面[45]。（C）Frederick Banting（1891-1941）的画作，Rocky Mountains—Calgary （1934），WL Tew的礼物，1984。该图经加拿大安大略省伦敦市的Banting故居国家历史遗址许可复制。
最后的讽刺
具有讽刺意味的是，Banting的最初想法在生理学上是有缺陷的。不需要结扎胰管来保存β细胞或胰岛素。虽然胰蛋白酶的前体胰蛋白酶原存在于腺泡细胞中，但它在肠腔中被激活之前并不直接具有消化能力。Banting 和 Macleod 一开始都没有意识到这个事实。Banting 和 Best 最终发现，未结扎导管的整个新鲜胰腺可以作为胰岛素的来源。胰蛋白酶不是问题，问题来源于由 Collip 的强酒精方法去除的其他杂质。取消导管结扎的实际结果是增加了屠宰场的胰腺供应量，这是 1980 年代人胰岛素广泛使用之前的标准。 [60]
如今，随着社会希望更快地发展治疗方法（例如，通过“曲速行动”（Operation Warp Speed）寻找COVID-19疫苗），胰岛素成为一个神奇的例子。Banting阅读Barron的论文后不到3年，胰岛素就被广泛用于临床。在我们进入胰岛素时代一百周年之际，1920年10月31日上午是一个合适的致敬日。当Banting写下自己的想法时，他独自一人在阿德莱德街442号二楼的房间内，这个想法引发了20世纪加拿大最重要的医学发现的一系列事件。胰岛素的发现对内分泌、医学和社会的影响在100年后仍在继续。END
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*中文翻译仅供参考，所有信息以英文为准。
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